RDC 318/2019.

Seções relativas ao IFA:

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Estudos de Estabilidade

Disposições Gerais

Art. 3º Os Estudos de Estabilidade dos medicamentos e IFAs a serem comercializados no Brasil devem ser realizados sempre que atos normativos específicos que disponham sobre registro ou alterações pós-registro os exigirem, e de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.

Parágrafo único. Os Estudos de Estabilidade de Acompanhamento devem ser realizados conforme disposto nesta Resolução e os respectivos relatórios devem ser apresentados sempre que solicitados por autoridade sanitária.

Art. 4º Para produtos importados e armazenados a granel, deverão ser realizados estudos adicionais que garantam a manutenção da qualidade do produto até a etapa de Embalagem Primária

Art. 5º Para petições de regularização de IFA, registro de medicamento com novo IFA no país, deverão ser apresentados, no momento do protocolo, Estudos de Estabilidade de Longa Duração em andamento, com resultados de no mínimo 12 (doze) meses, acompanhados de Estudos de Estabilidade Acelerados concluídos.

Art. 6º Para petições de registro de medicamentos com IFA já registrado no país, de pós-registro de medicamento, bem como para registro de novas concentrações e novas formas farmacêuticas de IFA já existentes no Brasil, e para mudanças pós-regularização de IFA, deverão ser apresentados, no momento do protocolo, Estudos de Estabilidade de Longa Duração em andamento, com resultados de no mínimo 6 (seis) meses, acompanhados de Estudos de Estabilidade Acelerados concluídos.

Parágrafo único. O disposto no caput não se aplica às alterações pós-registro de medicamentos para as quais os atos normativos específicos vigentes permitam a apresentação de Protocolo de Estudo de Estabilidade Acelerado e de Longa Duração para submissão da petição.

Art. 7º O Estudo de Estabilidade Acelerado concluído deve ser apresentado ainda que o Estudo de Estabilidade de Longa Duração esteja finalizado.

Parágrafo único. O disposto no caput não se aplica às alterações pós-registro de medicamentos para as quais os atos normativos específicos vigentes permitam a apresentação de Protocolo de Estudo de Estabilidade Acelerado e de Longa Duração para submissão da petição.

Art. 8º Os protocolos e relatórios de estabilidade e os dados brutos devem ser disponibilizados sempre que requisitados por autoridade sanitária competente.

Art. 9° Caso haja um resultado fora da especificação em um Estudo de Estabilidade, é responsabilidade da detentora do registro do medicamento realizar as investigações necessárias para identificação da causa raiz dos resultados.

§1° Caso a investigação de que trata o caput deste artigo seja inconclusiva ou conclua que o resultado não se tenha dado por um erro analítico, a empresa responsável deve enviar notificação à ANVISA, informando ainda as medidas que tomou para mitigação do risco sanitário.

§2° A notificação de que trata o §1° não é necessária quando o estudo se refere a produto com registro ainda não protocolado, ou condição referente à mudança pósregistro ainda não protocolada.

Art. 10. Poderão ser aceitos como Estudo de Estabilidade Reduzido os modelos por Agrupamento e Matrização.

Parágrafo único. O uso do modelo reduzido somente será aceito se os dados obtidos forem representativos dos pontos testados e não testados.

Art. 11. Os dados de Estudo de Estabilidade em modelo reduzido devem ser avaliados conforme os mesmos modelos e técnicas utilizados para os dados de um modelo de estudo completo.

Parágrafo único. A reprovação de um teste em um determinado tempo implica na reprovação de todas as demais amostras representadas pelo estudo reduzido.

Art. 12. Quando algum dos requisitos desta Resolução não for aplicável, o seu não cumprimento deve ser acompanhado de justificativa técnica e dados que suportem a sua ausência.

Do Estudo de Estabilidade Acelerado, de Longa Duração e de Acompanhamento para IFA e medicamentos

Art. 13. Os Estudos de Estabilidade de Longa Duração e de Acompanhamento do IFA devem ser realizados de acordo com o Anexo I desta Resolução.

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Art. 16. Os IFA e medicamentos que necessitem de Condições de Armazenamento diferentes das previstas nesta Resolução deverão ser tratados caso a caso, considerando que os estudos de estabilidade apresentados devem assegurar prazos de validade e cuidados de conservação factíveis para o produto.

Art. 17. Caso o IFA ou medicamento com condição de armazenamento de 2ºC a 8ºC apresente resultados fora de especificação nos primeiros 3 (três) meses do Estudo de Estabilidade Acelerado, o efeito de variações em curtos períodos fora das Condições de Armazenamento recomendadas deve ser avaliado, observadas as condições descritas para a sua expedição ou manipulação.

§1º Nos casos previstos no caput deste artigo, o Prazo de Validade para medicamentos ou IFA, ou o Prazo de Reteste de IFA serão baseados somente nos Estudos de Estabilidade de Longa Duração.

§2º A avaliação a que se refere o caput deste artigo deve ser baseada em estudos adicionais conduzidos em 1 (um) lote do IFA ou medicamento, por período menor que 3 (três) meses, por meio da realização de testes com maior frequência.

§3º Nos casos previstos no caput deste artigo, é desnecessário continuar o estudo até 6 (seis) meses.

Art. 18. Não é necessário realizar Estudos de Estabilidade Acelerados para IFA ou medicamento com condição de armazenamento de -25 ºC a -15 ºC.

§1º Nos casos previstos no caput deste artigo, o Prazo de Validade para medicamentos ou IFA e o Prazo de Reteste de IFA serão baseados somente nos Estudos de Estabilidade de Longa Duração.

§2º Nos casos previstos no caput deste artigo, será necessário realizar estudos adicionais para determinar o efeito de pequenos intervalos de permanência do material fora das Condições de Armazenamento descritas no rótulo, de acordo com as condições descritas para manipulação, expedição e transporte.

Art. 19. O Estudo de Estabilidade de Acompanhamento deve ser realizado conforme previsto em Resolução que trata sobre as Boas Práticas de Fabricação.

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Do Estudo de Degradação Forçada em IFA

Art. 36. O Estudo de Degradação Forçada em IFA deve ser conduzido em 1 (um) lote.

Art. 37. Os efeitos da temperatura, da umidade, da oxidação, da luz e a susceptibilidade à hidrólise em ampla faixa de valores de pH devem ser incluídos no Estudo de Degradação Forçada em IFA.

Parágrafo único. A não realização do estudo em alguma das condições citadas no caput deste artigo deve ser tecnicamente justificada.

Art. 38. Para fins de desenvolvimento e validação da metodologia analítica, os Estudos de Degradação Forçada devem promover em extensão suficiente para avaliação da formação de produtos de degradação, e inferior àquela que levaria à degradação excessiva e completa da amostra do IFA.

§ 1° Os estudos de que trata o caput deste artigo poderão ser finalizados após um nível de decomposição evidente, que supere as variações analíticas do método.

§ 2° Os níveis de exposição utilizados pela empresa e a ausência de degradação devem ser justificados.

Art. 39. Quando for demonstrado que determinada(s) impureza(s) não se forma(m) nas condições de Estabilidade Acelerada e Longa Duração, não será necessário testá-las nos estudos de estabilidade , de Longa Duração e de Acompanhamento.

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Procedimento nos Estudos de Estabilidade e Fotoestabilidade

Condução do Estudo de Estabilidade.

Art. 43. Para Estudos de Estabilidade, os procedimentos de amostragem adotados devem assegurar total representatividade e homogeneidade do(s) lote(s) objeto(s) do estudo.

Art. 44. O impacto da composição da embalagem e seu sistema de fechamento na estabilidade do produto deve ser avaliado durante todo o Prazo de Validade.

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Art. 46. As amostras destinadas ao Estudo de Estabilidade de IFA devem ser acondicionadas em recipientes com a mesma composição química e características físicas da embalagem de comercialização.

Parágrafo único. Serão aceitos estudos de estabilidade de IFA acondicionados em embalagens com tamanho menor que as de comercialização, desde que mantenha as demais características físicas e químicas.

Art. 47. Métodos Analíticos Indicativos de Estabilidade devem ser utilizados nas análises de estabilidade.

Art. 48. A substituição ou alteração de métodos de análise durante a condução do estudo de estabilidade somente é permitida quando:

1. Os métodos são equivalentes ou o método proposto é superior ao utilizado; e
2. Não há impacto na análise de tendência dos resultados, quando esta for aplicável.

§ 1° A substituição ou alteração de métodos de análise deve ser justificada tecnicamente.

§ 2° Caso haja proposição de um novo método que não se enquadre no caput deste artigo, este pode ser apenas adicionado ao estudo, sem que haja exclusão ou alteração do método anterior.

Art. 49. Os métodos utilizados nos estudos de estabilidade devem ser validados de acordo com o ato normativo que dispõe sobre a validação de métodos analíticos.

Art. 50. Os resultados obtidos no estudo devem ser avaliados para verificar quais atributos são passíveis de alteração em função do tempo e que podem impactar na qualidade do IFA e do medicamento, e no desempenho do medicamento.

Art. 51. A avaliação estatística dos Estudos de Estabilidade de Longa Duração deve ser realizada quando necessário, para indicar prazo de validade provisório e para assegurar que o Prazo de Validade ou Prazo de Reteste propostos sejam aplicáveis para todos os lotes fabricados em condições semelhantes.

Parágrafo único. A avaliação estatística formal não precisa ser realizada quando não há variação significativa nos resultados avaliados.

Art. 52. A avaliação estatística dos resultados dos testes do Estudo de Estabilidade de Longa Duração deve incluir a variação entre lotes e à Análise de Tendência quando aplicável.

Parágrafo único. A avaliação estatística deve avaliar separadamente os resultados quantitativos de teor, produtos de degradação e quaisquer outros atributos apropriados.

Art. 53. A influência da variação entre lotes no resultado da Análise de Tendência deve ser avaliada.

Art. 54. Os resultados fora de tendência devem ser investigados e justificados.

Art. 55. A não utilização de método estatístico para avaliação de tendência e quanto à variação entre lotes no estudo de estabilidade de longa duração deve ser justificada.

Art. 56. As Especificações de Liberação e de Estabilidade devem ser definidas durante o desenvolvimento do IFA ou medicamento, de maneira que este cumpra minimamente com os requisitos aplicáveis ao medicamento ou IFA em questão durante todo o seu Prazo de Validade ou Prazo de Reteste.

Condução do Estudo de Fotoestabilidade

Art. 57. Os estudos de fotoestabilidade devem demonstrar quais os efeitos da exposição à luz na qualidade do IFA ou medicamento.

Art. 58. A temperatura dentro da câmara de fotoestabilidade deve ser adequadamente controlada.

Art. 59. A câmara de fotoestabilidade deve ser opticamente isolada.

Art. 60. A fonte de luz deve vir acompanhada da especificação espectral do fabricante e estar de acordo com o protocolo definido pela empresa.

Art. 61. Deve ser utilizada fonte de luz com composição espectral de padrão reconhecido que inclua os comprimentos de onda das regiões do ultravioleta e do visível.

Art. 62. As amostras devem ser expostas a, no mínimo, 1,2 milhões de lux.horas e a uma energia de ultravioleta próxima de no mínimo 200 watt.horas/m2 em um sistema devidamente qualificado.

Art. 63. A fim de assegurar o cumprimento do disposto no art. 62 desta Resolução, a exposição à fonte de luz das amostras deve ocorrer em conjunto com o sistema actinométrico químico qualificado ou com radiômetros/luxímetros qualificados.

Art. 64. Dados de qualificação da fonte de luz e do sistema actinométrico utilizado devem ser disponibilizados sempre que requisitados por autoridade sanitária.

Art. 65. As amostras devem ser dispostas de modo que todas as suas unidades ou todo o seu conteúdo tenha exposição direta à luz.

Art. 66. Todas as amostras diretamente expostas devem ser acondicionadas em recipientes de material quimicamente inerte.

Art. 67. No caso de amostras protegidas serem utilizadas como controles para avaliação das alterações provocadas pela temperatura induzida no processo, estas deverão ser acondicionadas juntamente com as amostras em teste.

Requisitos específicos para realização do estudo de estabilidade em IFA.

Testes

Art. 68. No Estudo de Estabilidade do IFA, devem ser testados todos os atributos de qualidade que tenham impacto potencial na qualidade, eficácia e segurança, e que possam sofrer mudança por influência de tempo, temperatura, umidade ou qualquer outro fator de exposição.

Protocolo e Relatório do Estudo de Estabilidade

O Protocolo do Estudo de Estabilidade de IFA deve conter as seguintes informações:

1. Identificação do IFA por Denominação Comum Brasileira (DCB), Denominação Comum (DCI) ou Chemical Abstract Service (CAS);
2. Testes a serem realizados, informando os critérios de aceitação;
3. Cronograma de execução;
4. Nome e endereço do fabricante do IFA;
5. Condições do estudo;
6. Métodos Analíticos Indicativos de Estabilidade utilizados em todos os testes; e
7. Material de acondicionamento utilizado.

Art. 70 O Relatório de Estudo de Estabilidade de IFA deve apresentar, em forma de tabela, os resultados obtidos a partir da avaliação conduzida de acordo com o estabelecido no protocolo.

Art. 71. O Relatório de Estudo de Estabilidade de IFA, além das informações no protocolo, deve conter:

1. Número do(s) lote(s);
2. Tamanho do(s) lote(s);
3. Descrição do material de acondicionamento;
4. Data de fabricação do(s) lote(s)
5. Data de início do estudo (dia/mês/ano)
6. Condições de armazenamento
7. Frequência dos testes;
8. Especificações de Estabilidade;
9. Resultados dos testes realizados;
10. Avaliação estatística dos resultados, se aplicável; e
11. Conclusão

Parágrafo único. Quando qualquer informações descritas nos incisos deste artigo não constar do relatório do estudo, a correspondente justificativa técnica deve ser apresentada.

Art. 72. A conclusão do Relatório do Estudo de Estabilidade deverá:

1. Abordar como a qualidade do IFA varia ao longo do tempo;
2. Estabelecer o Prazo de Validade ou Prazo de Reteste; e
3. Recomendar as Condições de Armazenamento.

Parágrafo único. Na conclusão do Relatório do Estudo de Estabilidade deverá ser explicitamente informado se está sendo definido Prazo de Validade ou Prazo de Reteste.

Art. 73. O protocolo e o relatório de estudo serão exigidos para os Estudos de Estabilidade Acelerado, de Longa Duração, de Fotoestabilidade e Degradação Forçada.

§1º Caso o Estudo de Degradação Forçada, nos termos dessa Resolução, tenha sido realizado nas validações das metodologias analíticas, não há necessidade de apresentação de novo Estudo de Degradação Forçada na seção de estabilidade.

§2º A apresentação do protocolo é facultativa nos casos em que o relatório do estudo esteja completo e contemple as informações requeridas no protocolo.

Seleção de Lotes

Art. 74. Os Estudos de Estabilidade Acelerados e de Longa Duração devem ser conduzidos com, no mínimo, 3 (três) lotes de IFA.

§1° Os lotes devem ser no mínimo fabricados em escala piloto, pela mesma rota de síntese e com método de procedimento de fabricação que simule o processo final que será aplicado nos lotes industriais.

§2° A qualidade geral dos lotes do IFA deve ser representativa da qualidade dos lotes a serem fabricados em escala industrial.

§3° A quantidade exigida de lotes pode ser menor que 3 (três), em função de regulamentação em norma que dispõe sobre regularização de IFA.

Art. 75. Os Estudos de Estabilidade de Acompanhamento devem ser conduzidos com, no mínimo, 1 (um) lote de IFA por ano, exceto se nenhum lote do IFA houver sido produzido no ano.

Prazo de Validade e Reteste

Art. 76. O Prazo de Validade ou o Prazo de Reteste do IFA deve ser determinado(a) por Estudo de Estabilidade de Longa Duração, de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.

Art. 77. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricação.

Art. 78. O Prazo de Validade provisório ou Prazo de Reteste Provisório será estabelecido a partir da análise estatística dos resultados apresentados, limitado a adição de 12 meses, considerando o Estudo de Estabilidade Acelerado concluído e o Estudo de Estabilidade de Longa Duração em andamento.

Parágrafo único. Caso a análise estatística não seja aplicável, a justificativa técnica e racional para definição do Prazo de Validade ou Prazo de Reteste devem ser encaminhados.

Frequência dos Testes de Estabilidade do IFA

Art. 79. Para os Estudos de Acelerados, devem ser realizados, quando previstos no protocolo, no tempo inicial, no 3º e no 6º mês do estudo, os seguintes testes:

1. Aspecto;
2. Teor do IFA;
3. Quantificação de produtos de degradação individuais e totais; e
4. Identificação de produtos de degradação, quando aplicável.

Art. 80. Para os Estudos de Estabilidade de Longa Duração devem ser realizados, no mínimo, os mesmos testes previstos no art. 79, no tempo inicial, a cada 3 (três) meses durante o primeiro ano, a cada 6 (seis) meses durante o segundo ano, e anualmente, após o 24º mês, até o final do Prazo de Validade ou Prazo de Reteste.

Parágrafo único. Os demais testes devem ser realizados ao final dos Estudos de Estabilidade Acelerado, de Longa Duração e de Acompanhamento, tomando como referência o tempo inicial.

Art. 81. Nos casos de submissões de registro ou mudanças pós-registro com estudos em andamento, todos os testes previstos no protocolo devem ser realizados ao menos em um tempo anterior ao peticionamento.

Estudo de Fotoestabilidade

Art. 82. O Estudo de deve ser realizado com 1 (um) lote representativo de produção do IFA.

Parágrafo único. Caso haja resultado inconclusivo, o estudo deve ser repetido com 2 (dois) lotes adicionais representativos de produção do IFA.

Art. 83. O Estudo de Fotoestabilidade deve ser realizado no IFA fora de sua embalagem de comercialização, completamente exposto à fonte de luz.

§1° É permitido o uso de embalagem transparente inerte, quando justificada.

§2° Caso haja resultado fora da especificação, ou seja, presumida a fotossensibilidade do IFA com apresentação de bibliografia científica comprovando este comportamento, o estudo deve ser realizado no IFA dentro da embalagem fotoprotetora,observadas as especificações de embalagem a serem adotadas para o IFA comercializado.

Art. 84. Após exposição à fonte de luz, conforme art. 83 desta Resolução, todos os testes necessários para assegurar a manutenção da qualidade do IFA devem ser realizados.

Art. 85. Com base nos resultados dos Estudos de Fotoestabilidade, a empresa deve:

1. Informar as precauções a serem adotadas durante a fabricação ou formulação de medicamentos que utilizam o IFA; e
2. Informar sobre a necessidade de utilização de embalagem resistente à luz para o IFA.

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Condições de Armazenamento e Condições de Realização de Estudo de Estabilidade de Longa Duração, de Acompanhamento e Acelerado para IFA

Condição de Armazenamento	Estudo de Longa Duração ou de Acompanhamento*	Estudo de Estabilidade Acelerado*
-25°C a -15°C	-20°C±5°C	Não há
Refrigeração (2-8°C)	5±3°C	25°C±2°C/60%UR±5%UR ou 30°C±2°C/75%UR±5%UR ou 30°C±2°C/65%UR±5%UR
Temperatura ambiente controlada (entre 15°C e 25°C)	25°C±2°C/60%UR±5%UR	40°C±2°C/75%UR±5%UR
Temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) – proteger da umidade	30°C±2°C/70%UR±5%UR	40°C±2°C/75%UR±5%UR
	30°C±2°C/65%UR±5%UR
Temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C)	30°C±2°C/75%UR±5%UR	40°C±2°C/75%UR±5%UR
*As temperaturas e umidades relativas para realização dos estudos são exatamente aquelas descritas nesta tabela. As variações descritas são esperadas e toleradas devido a aberturas das câmaras climáticas.