3.2.S.2.2 - Descrição do Processo de Fabricação e dos Controles em Processo
A Seção 3.2.S.2.2 deve ser apresentada tanto na parte aberta quanto na parte restrita do DMF. As informações devem contemplar todas as etapas a partir da introdução dos materiais de partida, que correspondem àquelas em que se exige cumprimento das boas práticas de fabricação. A parte aberta deve conter diagrama da rota de síntese e descrição simplificada do processo de fabricação.
Diagrama da rota de síntese:
Deve ser apresentado diagrama da rota de síntese ou processo de obtenção do IFA, a partir da introdução do(s) material(is) de partida.
- Materiais de partida, intermediários e IFA devem ser descritos com fórmula estrutural, configuração estereoquímica, fórmula molecular e massa molecular relativa.
- Intermediários não isolados devem ser incluídos no diagrama da rota de síntese, ilustrados entre colchetes.
- Solventes, reagentes, catalisadores e outras matérias-primas utilizados no processo devem ser descritos e as etapas nas quais são utilizados devem ser indicadas.
Narrativa sequencial do processo de fabricação:
Deve ser apresentada narrativa sequencial do processo de fabricação, incluindo:
- Parâmetros de processo, incluindo quantidades ou faixas de matérias-primas, materiais de partida, intermediários, solventes, catalisadores e reagentes utilizados na fabricação de lotes de escala industrial, e condições de operação (por exemplo: temperatura, pressão, pH, tempo, fluxo, etc.);
- Identificação de etapas críticas e dos controles em processo; e
- Informações de tamanho de lote e rendimento das etapas do processo.
Fluxograma:
Deve ser apresentado fluxograma do processo de fabricação, contendo sequência das operações unitárias, com indicação da entrada e saída de materiais e dos controles em processo.
Reprocesso:
Caso rotineiramente se empregue reprocesso, o procedimento e as circunstâncias em que é utilizado devem ser descritos.
Solventes e materiais recuperados:
Caso se utilizem solventes ou outros materiais recuperados, deve-se indicar a proporção máxima utilizada e informar as etapas a partir das quais são recuperados e aquelas onde são reintroduzidos.
Processos alternativos:
Processos alternativos com rotas de síntese substancialmente diferentes devem constituir DIFA distintos, ainda que se mantenha a especificação e perfil de impurezas de intermediários terminais e do IFA.
Reuso de águas-mães:
Caso haja reuso de águas-mães, a informação deve constar na narrativa sequencial do processo de fabricação.
Retrabalho:
Procedimentos de retrabalho não devem ser incluídos no DIFA.
IFA estéril:
Para IFA estéril, deve ser apresentada descrição do processo de esterilização.
IFA obtido por fermentação:
No caso de IFA obtido diretamente por fermentação ou em que a substância isolada do processo de fermentação ou intermediário subsequente não cumpra os requisitos para definição como material de partida de IFA sintético, devem ser apresentadas as seguintes informações relativas ao processo de fermentação:
- Descrição do processo de fabricação;
- Fonte e tipo de micro-organismo;
- Procedimentos e controles para preparação do banco de células mestre e do banco de células de trabalho;
- Composição do meio de cultura;
- Controle de biocarga microbiana no processo de fermentação;
- Precursores ou substratos metabólicos, se aplicável;
- Controles reacionais (tempos, temperatura, aeração, etc.);
- Nome e composição de conservantes; e
- Presença de potenciais agentes adventícios com base no tipo de micro-organismos utilizados (ex. micotoxinas, enzimas).
IFA obtido de matéria-prima vegetal:
No caso de IFA derivado de matéria-prima vegetal em que a substância isolada da matéria-prima vegetal ou intermediário subsequente não cumpra os requisitos para definição como material de partida de IFA sintético, devem ser apresentadas as seguintes informações adicionais:
- Descrição da espécie botânica e da parte da planta utilizada para extração;
- Origem geográfica da planta;
- Se relevante, época da colheita;
- Informações acerca do emprego de fertilizantes químicos, pesticidas, fungicidas,etc.;
- Potenciais fontes de contaminação; e
- Controles de processo e condições de operação.